Behandling med läkemedel vid ATTRv

För att uppnå jämlik och kostnadseffektiv användning av läkemedlen vid transtyretinamyloidos har NAG LOK en nationell expertgrupp knuten till sig. Expertgruppen har fastslagit kriterier för insättning och utvärdering av behandling med tillgängliga behandlingsalternativ.

Levertransplantation kan i undantagsfall övervägas efter fibrilltypsbestämning, i de fall farmakologisk behandling bedöms uteslutet.

Patienter med neuropati

Vid stadium 1 (gångförmågan oförändrad, lindrig sensorisk, motorisk och autonom neuropati i nedre extremiteterna):

• diflunisal

• om diflunisal är olämpligt utifrån individuell bedömning - välj annan TTR-stabiliserare
  
• vid försämring trots behandling med någon av ovanstående TTR-stabiliserande läkemedel - välj gene silencing terapi utifrån individuell bedömning (försämringskriterier som föranleder insättning av gene silencing, se en bit ned i denna rekommendation)

Vid stadium 2 (assistans krävs i samband med gång, mestadels förekommer måttlig försämring i nedre och övre extremiteter):

• diflunisal (om patienten inte fått läkemedelsbehandling tidigare)

• vid försämring trots behandling med diflunisal eller om diflunisal är olämpligt - välj gene silencing terapi utifrån individuell bedömning (försämringskriterier som föranleder insättning av gene silencing, se en bit ned i denna rekommendation)

Vid stadium 3 (sängbunden eller rullstolsburen med muskelsvaghet, ofta förekommer rubbningar i tarm- och urinblåskontrollen)

• diflunisal

Patienter med kardiomyopati, se NAG LOKs behandlingsrekommendation för Läkemedelsbehandling vid ATTR-CM.

Utredning av patient för diagnos och inför läkemedelsbehandling

• Gentest (DNA-sekvensering) ska visa patogen TTR-mutation.
• Påvisad amyloidinlagring, TTR-amyloid, i vävnadsbiopsi. Vid ATTR-kardiomyopati kan scintigrafi med amyloidspecifik markör (ex. DPD) ersätta vävnadsbiopsi så länge AL-amyloidos uteslutits.

Sjukdomsstadium bedöms till 1 eller 2 med PNDscore ≤ IIIb (ej rullstolsburen).

• Utredningsmått för patient med kardiomyopati, se NAG LOKs behandlingsrekommendation för Läkemedelsbehandling vid ATTR-CM.
• Bedömning enligt Kumamoto-skalan.
• Neurofysiologisk utredning med elektroneurografi och kvantitativ sensorisk mätning (KST).
• Patienterna ska ha visat att de kan upprätthålla god följsamhet till behandlingen.

Gene silencing – terapi kan användas då nedanstående försämringskriterier är uppfyllda

• Patienten ska ha försämrats trots behandling med TTR-stabiliserare. Försämring definieras som subjektivt upplevd försämring i kombination med någon/några av följande mått i en sammanvägd helhetsbedömning:

• tydlig försämring vid neurofysiologisk undersökning.
• Kumamoto-skalan >4 p försämring.
• ofrivillig viktnedgång ca 5 % av kroppsvikten/mBMI-minskning med cirka 10 % (modified BMI).
• debut av nya symtom eller tecken på ytterligare organpåverkan (undantag vid ögonamyloidos).

Kriterier för uppföljning och utsättning

Kvalitetsregistret SveATTR-registret ska användas för att dokumentera uppföljning.
Serum-TTR följs upp initialt vid något/några av de första dostillfällena för att få tidig indikation om effekt. Kriterier för utsättning enligt följande:

Amvuttra – En minskning av serum-TTR med minst 75 % ska ha uppnåtts upp till 6 veckor efter tredje injektionen. Om minst 75 % minskning inte uppnåtts efter tredje injektionen ska utsättning av Amvuttra övervägas.

Onpattro – En minskning av serum-TTR med 75 % ska ha uppnåtts upp till tio dagar efter tredje infusionen av Onpattro. Om minst 75 % minskning inte uppnåtts efter tredje infusionen ska utsättning av Onpattro övervägas.

Tegsedi – En minskning av serum-TTR med minst 75 % ska ha uppnåtts 10 veckor efter första injektionen av Tegsedi. Om minst 75 % minskning inte uppnåtts efter 10 veckor ska utsättning av Tegsedi övervägas.

Wainzua – En minskning av serum-TTR med minst 75 % ska ha uppnåtts upp till 2 veckor efter åttonde injektionen av Wainzua. Om minst 75 % minskning inte uppnåtts ska utsättning av Wainzua övervägas.

Om intolerabla biverkningar uppstår som inte är åtgärdbara exempelvis infusionsrelaterade biverkningar, bör behandlingen avbrytas. Om patienten, under behandling, eller inför beslut om behandling, ger signaler om bristande följsamhet bör behandlingen avbrytas.

I övrigt gäller utsättningskriterier baserat på försämringskriterier, dvs subjektivt upplevd försämring i kombination med något/några av följande:

• försämring vid neurofysiologisk undersökning.
• Kumamoto-skalan >4 p försämring.
• ofrivillig viktnedgång ca 5 % av kroppsvikten/mBMI-minskning med cirka 10 %.
• debut av nya symtom eller tecken på ytterligare organpåverkan (undantag vid ögonamyloidos).

Indikation och dokumenterad effekt

För effektdokumentation TTR-stabiliserare, se högerspalt på hemsidan. Nedan sammanfattas dokumentation för gene silencing – terapierna.

Amvuttra är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos hos vuxna patienter med polyneuropati i stadium 1 eller stadium 2. Amvuttra innehåller vutrisiran, en RNA-baserad nukleotid, ett så kallat small interfering ribonucleic acid (siRNA) som riktar sig mot såväl muterade som normala TTR-mRNA.

Amvuttra studerades i en global, randomiserad, öppen klinisk studie med vuxna patienter med ATTRv-amyloidos med polyneuropati (HELIOS-A-studien). Patienterna randomiserades i förhållandet 3:1 till att få 25 mg Amvuttra (n=122) subkutant en gång var tredje månad eller 0,3 mg/kg Onpattro (n=42) intravenöst en gång var tredje vecka. Effektbedömningarna baserades på en jämförelse av prövningens Amvuttra-arm och en extern placebogrupp (placeboarmen i fas 3-studien APOLLO) som bestod av en liknande patientpopulation med hATTR-PN. Det primära effektmåttet var förändringen från baslinjen till 18 månader enligt modifierad skala för neuropatisk försämring +7 (modified Neurologic Impairment Score +7, mNIS+7). Behandling med Amvuttra resulterade i statistiskt signifikant förbättring av mNIS+7 vid månad 18 jämfört med den externa placebogruppen från APOLLO-studien. Amvuttra-gruppen hade en genomsnittlig sänkning från baslinjen med 0,5 poäng och placebo-gruppen hade en ökning med 28,1 poäng. Behandlingsskillnad -28,5 (95% KI -34,0, -23,1) p <0,001.
mNIS+7 är ett sammansatt mått på motorisk, sensorisk och autonom polyneuropati med en poängskala från från 0 till 304 poäng där en högre poäng anger förvärrad nedsättning.

Onpattro är avsett för behandling av ärftlig transtyretinamyloidos hos vuxna patienter med polyneuropati stadium 1 eller 2. Onpattro innehåller patisiran, en RNA-baserad nukleotid, ett så kallat small interfering ribonucleic acid (siRNA) som riktar sig mot såväl muterade som normala TTR-mRNA.

Onpattro studerades i en randomiserad, dubbelblind och placebokontrollerad studie med 225 patienter med en TTR-mutation och symtomatisk polyneuropati. Patienterna randomiserades till att få 300 mikrogram per kg Onpattro (n=148) eller placebo (n=77) via intravenös infusion en gång var tredje vecka. Alla patienter fick premedicinering med en kortikosteroid, paracetamol samt H1- och H2-blockerare. En statistiskt signifikant effekt på mNIS+7 uppnåddes. Onpattro-gruppen hade en genomsnittlig sänkning med 6,0 poäng i förhållande till baslinjen, medan placebo-gruppen hade en ökning på 28 poäng. Behandlingsskillnad -34 (95% KI -39,9, -28,1) p <0,001.

Tegsedi är avsett för behandling av polyneuropati i stadium 1 eller 2 hos vuxna patienter med ärftlig transtyretinamyloidos. Tegsedi innehåller inotersen, en DNA-baserad antisens-oligonukleotid (ASO), som hämmar produktionen av såväl muterat som normalt humant transtyretin (TTR).

Tegsedi studerades i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad multicenterstudie med 172 patienter med ärftlig transtyretinamyloidos med polyneuropati. Patienterna randomiserades till 284 mg Tegsedi (n= 112) eller placebo (n=60) administrerat som en subkutan injektion en gång per vecka. Primära effektmått var mNIS+7 och frågeformuläret Norfolk QoL‑DN (Norfolk Quality of Life - Diabetic Neuropathy). En statistiskt signifikant effekt på mNIS+7 uppnåddes. Tegsedi-gruppen hade en genomsnittlig ökning med 10,5 poäng i förhållande tillbaslinjen, medan placebo-gruppen hade en ökning på 25,4 poäng. Behandlingsskillnad -14,9 (95% KI -22,5, -7,2) p <0,001.

Wainzua är avsett för behandling av polyneuropati i stadium 1 eller 2 hos vuxna patienter med ärftlig transtyretinamyloidos. Wainzua innehåller eplontersen, en DNA-baserad antisens-oligonukleotid (ASO), som hämmar produktionen av såväl muterat som normalt humant transtyretin (TTR).

Wainzua utvärderades i en randomiserad, öppen multicenterstudie (NEURO-TTRansform) med totalt 168 patienter med ATTRv-PN. Patienterna randomiserades i förhållandet 6:1 till att få subkutan injektion med eplontersen 45 mg var fjärde vecka (N = 144) eller inotersen 284 mg varje vecka (N = 24) som referensgrupp. Wainzua visade statistiskt signifikanta förbättringar av primära och sekundära effektmått. En statistiskt signifikant effekt på primärt effektmått mNIS+7 uppnåddes. Baseline försämring var 0,3 för Wainzua och 25,1 för placebo. Behandlingsskillnad -24,8 (95% KI -31, -18,6) p <0,001.

Alla fyra gene silencing - läkemedel förorsakar brist på vitamin A, vilket ska åtgärdas initialt samt under pågående behandling. Behandling med Tegsedi medför en ökad risk för utveckling av trombocytopeni, en viss risk för försämrad njurfunktion och/eller glomerulonefrit samt risk för förhöjda levervärden. Regelbundna provtagningar krävs för att följa trombocytantal, njurfunktion och levervärden under behandlingen. De vanligaste biverkningarna associerade med Onpattro är infusionsrelaterade biverkningar och behandlingen måste föregås av premedicinering för att minska denna risk.

Gene silencing - läkemedlen medför att progressionen av polyneuropati bromsas. Läkemedlen har studerats i placebokontrollerade, randomiserade studier men det saknas data på långtidseffekter. Utifrån de data som idag finns tillgängliga, går det inte att säga att något av läkemedlen är bättre än de andra vad gäller behandlingseffekt.

Praktisk hantering av läkemedlen

Diflunisal kapslar 250 mg (Apotekens Produktion och Laboratorier) intas en kapsel 2 gånger dagligen. Förskrivs på recept.

Vyndaqel 61mg intas en kapsel en gång dagligen. Det ska förskrivas på recept och expedieras inom läkemedelsförmånerna på apotek. Avtal om återbäring gäller inte om läkemedlet rekvireras till sjukvårdsinrättning.

Beyonttra 365mg intas 2 tabletter 2 gånger dagligen. Det ska förskrivas på recept och expedieras inom läkemedelsförmånerna på apotek. Avtal om återbäring gäller inte om läkemedlet rekvireras till sjukvårdsinrättning.

Wainzua injiceras subkutant en gång i månaden. Det ska förskrivas på recept och expedieras inom läkemedelsförmånerna på apotek. Avtal om återbäring gäller inte om läkemedlet rekvireras till sjukvårdsinrättning.

Amvuttra injiceras subkutant en gång var 3:e månad. Det ska förskrivas på recept och expedieras inom läkemedelsförmånerna på apotek. Avtal om återbäring gäller inte om läkemedlet rekvireras till sjukvårdsinrättning.

Onpattro administreras som intravenös infusion var 3:e vecka och ska rekvireras till sjukvårdsinrättning.

Tegsedi ges som subkutan injektion en gång per vecka och ska rekvireras till sjukvårdsinrättning.

Referenser

TLV:s beslut om att Amvuttra omfattas av läkemedelsförmånerna
EPAR (produktresumé) för Amvuttra

TLV:s hälsoekonomiska värdering för Onpattro
EPAR (produktresumé) för Onpattro

TLV:s hälsoekonomiska värdering för Tegsedi
EPAR (produktresumé) för Tegsedi

TLV:s samlade bedömning för Onpattro och Tegsedi

EPAR (produktresumé) för Vyndaqel
TLV:s beslut om att Vyndaqel omfattas av läkemedelsförmånerna

Expertgrupp för transtyretinamyloidos

Medlemmar i NAG LOKs expertgrupp för transtyretinamyloidos:

• Anders Bergström, sammankallande, Norra sjukvårdsregionen
• Initissar Anan, Norra sjukvårdsregionen
• Jorge Mejia Baranda, Norra sjukvårdsregionen
• Jörn Schneede, Norra sjukvårdsregionen
• Erik Björklund, Sjukvårdsregion Mellansverige
• Gustav Smith, Södra sjukvårdsregionen
• Kristin Samuelsson, Sjukvårdsregion Stockholm/Gotland
• Jonas Faxén, Sjukvårdsregion Stockholm/Gotland
• Lena Persson, NAG LOK, Södra sjukvårdsregionen